生物动态光学成像中心谢晓亮白凡课题组揭示细菌耐药性产生分子机制

2016年4月21日，国际顶级学术期刊Cell子刊Molecular Cell以长文在线发表了北京大学生物动态光学成像中心谢晓亮、白凡课题组的研究成果。在题为“Enhanced Efflux Activity Facilitates Drug Tolerance in Dormant Bacterial Cells”的研究论文中，研究人员通过综合应用单分子荧光成像技术和高通量基因测序手段，深入探究了细菌耐药性产生的机制，揭示了在大部分生理活动都静止停滞的耐药性持留菌中外排系统却在活跃地工作，不断地排出持续涌入的药物分子，为耐药性细菌在药物处理下存活提供了双保险。

细菌的耐药性是一种现象，具有同样基因组的细菌群体通过异质性的基因表达产生了一个细胞亚群，称为持留菌（persister），它们能耐受抗生素治疗。持留菌形成的机制一直是细菌学研究中的热点。

之前，持留菌的形成一直归因于细胞的休眠状态和生长停滞。在这些生理情况下，尽管抗生素结合到了其作用靶点，但由于细胞的代谢缓慢，抗生素无法对细菌造成伤害。在最新的研究中，谢晓亮、白凡实验组使用单分子活体荧光成像技术，发现持留菌中积累了较少的抗生素，其原因来自于增强的细菌外排活动。这项发现表明能够高效地将抗生素泵出细胞也是持留菌形成的一个重要机制。转录组基因测序进一步证实了多重药物外排泵相关基因在持留菌有着较高的表达水平。此外，研究人员进一步揭示了在众多能够导致持留菌形成的机制中，外排作用是极其关键的，其贡献等同或超过休眠状态和生长停滞。最后，通过组合使用细菌外排抑制剂和抗生素可有效地减少持留菌的数目，提供了一种新的治疗策略来克服细菌的药物耐受性。

较高的外排活动能有效降低细胞内抗生素浓度，增加持留菌生存的机会。之前的理论认为持留菌形成一般是通过“消极的被动防御战略”，最新的研究结果显示，增强外排活动将抗生素泵出从而减少细胞内药物浓度这种“积极的主动防御战略”同样起着重要的作用。这一重要发现完善了现有的关于持留菌形成的生物学机制的认识。世界著名学术期刊《自然》杂志子刊Nature Reviews Microbiology将于2016年5月3号发表题为“Persisters are under the pump”的评论文章来重点评述北京大学的这一科研成果。

谢晓亮和白凡为该论文的共同通讯作者，生物动态光学成像中心研究员孙育杰、葛灏对本研究提供了重要指导。生物动态光学成像中心博士后普颖颖、原技术员赵之仑（现为美国哥伦比亚大学博士研究生）和博士研究生李颖星是该论文的并列第一作者。本项研究得到了比尔-梅琳达盖茨基金、北京大学985基金、国家自然科学基金和青年千人计划科研启动经费的支持。

编辑：江南