北大深圳研究生院李子刚课题组在抗金黄色葡萄球菌感染领域取得重要进展

北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院李子刚课题组最近在Cell子刊Cell Chemical Biology上发表题为“Structure-based Identification of a Potent Inhibitor Targeting Stp1-mediated Virulence Regulation in Staphylococcus aureus”的论文，首次报道金黄色葡萄球菌（金葡菌）丝氨酸/苏氨酸磷酸酶Stp1的晶体结构，并发现靶向Stp1的抑制剂，揭示Stp1是一个潜在的抗金葡菌感染新靶点。

抗生素滥用给予细菌强大的选择压力，催生耐药菌的出现。其中“超级细菌”耐甲氧西林金葡菌呈现多重耐药性，已成为临床治疗的难点，这迫切需要我们转变思路发展新型抗细菌感染药物。在金葡菌致病过程中，多种毒力因子充当“武装”在“攻城略地”中起着关键作用。理论上靶向生长非必需的毒力调控因子，能在降低感染的同时减少选择压力，降低耐药菌的出现。Stp1是金葡菌的一个重要的毒力调控因子，通过抑制Stp1来解除其“武装”，有望降低感染且避免耐药菌出现。

在前期工作中，研究人员报道了Stp1的第一个抑制剂5,5'-亚甲基二水杨酸（MDSA）（ChemBioChem,2015,16:1035-40）。在本项研究中，研究人员首次解析了Stp1的晶体结构，并发现第四个金属离子是Stp1活性所必需的，这在同源家族中从未报道过。结合结构信息，研究人员通过优化筛选鉴定出一个抑制活性和选择性更好的抑制剂，金精三羧酸（ATA）。体外实验表明ATA能通过靶向Stp1来抑制金葡菌分泌相关毒力因子。ATA不抑制金葡菌的体外生长，却能明显抑制其对小鼠的感染。该研究揭示了Stp1是一个可行的抗金葡菌感染靶点，为抗生素替代物，特别是抗毒力药物的研发提供一条新路径。

该工作由李子刚副教授指导，博士研究生郑维豪和蔡晓丹（共同第一作者）和课题组成员合作完成。南方科技大学汪涛副教授帮助解析了Stp1晶体结构，为本文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，深圳市创新基金以及深圳市孔雀计划项目的支持。

编辑：江南