生命科学学院朱健研究组揭示 WinglessWnt 信号转导调控新机制

2016年8月18日，eLIfe在线发表了北京大学生命科学学院朱健研究组题为The exon junction complex regulates the splicing of cell polarity gene dlg1 to control Wingless signaling in development的论文。此项研究发现了RNA调控机制参与 Wingless (Wg) /Wnt 信号转导的现象，并阐释了其通过细胞极性决定因子 discs large1 (dlg1) 控制 Dishevelled (Dsh) 蛋白的稳定性从而调节 Wg/Wnt 信号转导的作用机制。

多细胞生物个体都是由单一受精卵发育成熟而来。在此复杂的发育及分化进程中，基因时空表达需要经受一系列精细和完善的调控。诸多与发育密切相关的信号转导途径起着极为关键的作用。其中经典的 Wg/Wnt 信号途径在进化上高度保守，在发育过程中的多个方面起着至关重要的作用，包括细胞增殖、图式形成、细胞干性维持和成体组织稳态等。Wg/Wnt 信号途径的失调会引起诸多人类发育缺陷和癌症发生。尽管 Wg/Wnt 信号途径的核心元件大都已被发现，但是还不清楚Wg/Wnt信号如何与其它调控网络相互作用共同调控发育进程。

为了揭示 Wg 信号途径中的新的调控因子，朱健研究组利用果蝇的翅发育作为模型进行遗传筛选，发现外显子接合复合体 (exon junction complex, EJC) 是 Wg/Wnt 信号转导途径的一个全新的正向调控因子。EJC 已知在 mRNA 剪切和转录后水平上有着多样的调控作用，朱健研究组的研究表明其对于Wingless信号途径的激活是必须的。Wingless 信号途径的激活依赖于细胞膜表面受体复合物和胞内支架蛋白 Dsh 介导的Wg/Wnt 信号的接受。EJC 通过维持 Dsh 蛋白来确保 Wg/Wnt 信号的正确接受。果蝇翅成虫盘转录组的分析显示，EJC 调节了细胞极性基因dlg1的 mRNA 剪切过程。遗传与生化实验的数据表明 Dlg1 蛋白通过与 Dsh 的直接相互作用来抑制溶酶体对 Dsh 的降解，从而维持 Dsh 的蛋白水平。更重要的是，Dlg1 的人源同源蛋白对于人源Dishevelled 蛋白的稳定性也有维持的作用，显示了 Dlg 和 EJC 对于 Wg/Wnt 信号转导途径的调控机制在进化上的保守性。

生命科学学院朱健研究员为该论文的通讯作者，李程研究员为共同作者。生命科学学院博士后刘敏、生命科学学院博士研究生李亚娟（2013级）为论文的共同第一作者。前沿交叉学科研究院博士研究生刘爱国（2014级）及李瑞风（2014级）参与了部分工作。该项研究得到了科技部 “发育与生殖研究” 国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、北大－清华生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室和中国博士后科学基金的资助。

(A) 在正常情况下，EJC 的活性确保了 dlg1 mRNA的正确剪接和翻译。 其蛋白翻译产物 Dlg1 阻抑了 Dsh 在溶酶体中的降解。Dsh 与 Fz2 、Arr 形成受体复合物保证了Wg 信号的接收，从而激活了 Wg 信号途径。

(B) 当 EJC失活时, dlg1 无法精确剪接，导致Dlg1 蛋白的表达量降低。因此不足以维持 Dsh 的稳定性, 从而阻抑了 Wg 信号的接收并引起 Wg 在细胞膜表面的聚积，最终导致了 Wg 信号途径的下调。

编辑：白杨